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sábado 22, junio 2024

Hacia una terapia oncológica personalizada

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La investigación en diagnóstico genético de la joven biotecnóloga Guadalupe Álvarez Cifuentes le ha llevado a conseguir uno de los preciados premios nacionales que otorga la Cátedra de la Universidad de Barcelona Atrys.

La científica ovetense, que forma parte del equipo investigador del Centro Médico de Asturias, publicó a finales de 2022 como primera autora un artículo científico en la revista “British Journal of Cancer” en el que explicaba cómo aplicando la genómica a la radioterapia es posible tener una valiosa información molecular del paciente oncológico a partir de tan solo una muestra de sangre.

“Con los datos obtenidos a través de una biopsia líquida, que es una herramienta no invasiva, podemos determinar con mayor precisión el tratamiento que debe seguir un paciente, permite monitorizar en tiempo real el comportamiento del tumor y puede servir para predecir su evolución antes de que esta se conozca mediante imágenes de diagnóstico”, explica la responsable técnica de I+D del laboratorio del IMOMA.

El estudio, que ha permitido la identificación de marcadores genéticos para el cáncer y que supondrá una mejora en su tratamiento, se ha centrado en el análisis de biopsias líquidas de cincuenta pacientes tratados en el Servicio de Radioterapia del Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias (IMOMA).

En su artículo publicado en la revista “British Journal of Cancer”, la científica ovetense explicaba cómo aplicando la genómica a la radioterapia es posible tener una valiosa información molecular del paciente oncológico a partir de tan solo una muestra de sangre.

-¿Cuándo supiste que lo tuyo era la ciencia y en concreto la investigación?
-Yo era buena estudiante en el colegio, en general me gustaban todas las asignaturas, pero sobre todo resolver problemas de mates, la química, etc., y a finales de la ESO empecé a estudiar genética y biología molecular y eso me llamó muchísimo la atención. En ese momento coincidió que empezaba la carrera de Biotecnología en Oviedo, así que fui de esa primera promoción. Me gustaba estar en el laboratorio, aunque acabar dedicándome a investigar lo veía un poco lejano, pensaba que eso lo haría gente súper brillante de otros países. Estuve bastantes meses en un laboratorio de microbiología en la Universidad de Oviedo y ahí fue donde se despertó el gusanillo de la investigación, y como me manejaba bastante bien, probé suerte. Entré en el laboratorio de la Fundación Centro Médico de Asturias haciendo prácticas y al acabar el Máster me cogieron.

-Con tan solo 32 años ya eres la responsable técnica de I+D, un indicativo de que se confía en tu criterio.
-Sí, me he esforzado mucho desde que empecé a trabajar, pero también se ha valorado ese esfuerzo, porque no todo el mundo tiene la suerte de estar en el momento en el que se valora lo que hace, así que estoy contenta.
Y luego está lo del premio, que me lo han dado a mí porque el trabajo está en base al núcleo de mi tesis y yo fui la primera autora, pero ya se sabe que en ciencia los trabajos son siempre corales.

“El premio me lo han dado a mí porque el trabajo está en base al núcleo de mi tesis y yo fui la primera autora, pero ya se sabe que en ciencia los trabajos son siempre corales”

-¿Qué ha supuesto para vosotros conseguir el Premio Nacional de Radioterapia Personalizada?
-Es algo que agradecemos muchísimo, porque aunque es verdad que hay mucho esfuerzo detrás, también tuvimos la suerte de que se alinearon los astros. Este proyecto lo empezamos en 2018, con pandemia de por medio y fue un proceso lento, porque tienes que recopilar todas las muestras, desarrollarlo, luego analizar los resultados y después hacer la publicación. Para nosotros este premio aporta confianza, hay mucha gente investigando que no recibe estas inyecciones de ilusión o de motivación.

-¿Cuánto puede tardar este conocimiento en tener una aplicación práctica y que se integre en una metodología de trabajo?
-Nuestro estudio se podría considerar preliminar, esto quiere decir que se demuestran unos resultados que luego hay que respaldar con estudios en grupos más grandes de pacientes, incluso a veces en grupos más específicos. Afortunadamente, en octubre se publicó un estudio en el que se analizan cientos de pacientes y en el que nos citan, validan y reproducen algunos de nuestros resultados, y así es cómo llegan las cosas a las consultas, porque hay muchos grupos en todo el mundo trabajando en cosas parecidas.

Tratamiento oncologico en el IMOMA

-Esta es una carrera de fondo y la investigación tendrá sus momentos de dificultad, ¿dónde te recargas para esos ciclos en los que no sale lo que estás buscando?
-Bueno, soy de las que casi siempre digo ‘hasta aquí’ y si tengo que descansar, descanso. Es algo que intento tener bastante presente. Me encantan el cine, el teatro, salir con los amigos a charlar o bailar y me gusta mucho la montaña. Si estoy bloqueada o cansada, subo un pico y la verdad es que luego me siento mejor, con más batería para seguir.
Además de mi familia, mi mayor apoyo son mis amigas a las que estoy muy unida. Compartir con ellas mis problemas y frustraciones en esos momentos de bloqueo o de cansancio es súper revitalizante, porque pese a los diferentes trabajos o vidas que tengamos todas pasamos por situaciones similares.

“Al principio de la carrera las diferencias no son tan patentes, pero para la consolidación de la carrera investigadora un hándicap muy importante son las bajas maternales, que son penalizadas en esos procesos”

-¿El hecho de ser mujer te ha supuesto algún problema en algún momento?
-A nivel personal siempre se ha valorado mi trabajo independientemente de mi género, no obstante, sí que veo que en muchas ocasiones las mujeres nos tenemos que esforzar para que una posición firme o una opinión contraria a algo establecido no sea vista como una actitud retante o desafiante. Por desgracia, nos cuesta más hacernos oír. Y un lastre que sufrimos más, tanto las mujeres de hoy en día como las de generaciones anteriores, es el síndrome de la impostora, que te lleva a pensar ‘no soy suficiente’ o ‘lo que consigo no me lo merezco’. Al final es por cómo está construida la sociedad con valores patriarcales. Pero soy optimista al respecto, al igual que nosotras lo hemos tenido más fácil respecto a generaciones anteriores, en el futuro habrá más igualdad.
Al principio de la carrera las diferencias no son tan patentes, pero para la consolidación de la carrera investigadora un hándicap muy importante son las bajas maternales, que son penalizadas en esos procesos.

-Al final, las mujeres se plantean elegir entre tener familia o seguir creciendo en lo profesional.
-Efectivamente. Yo tengo una posición privilegiada que reconozco y agradezco porque estoy en una empresa y en paralelo estoy haciendo el doctorado, y tengo cierta estabilidad. Pero la carrera investigadora o académica es súper precaria, los contratos pre doctorales y los post doctorales son súper precarios, las condiciones son bajas y por eso muchas veces se retrasa la maternidad, que es una opción entre muchas.

“El cáncer, aunque haya factores externos que lo potencian como el tabaco o la luz ultravioleta, es una enfermedad inherente al paso del tiempo y al envejecimiento”

-¿En qué se centra fundamentalmente vuestro equipo?
-Hasta ahora hemos trabajado en Genómica de enfermedades humanas, principalmente en cáncer y en enfermedades neurosensoriales (sobre todo porque hay muchas sorderas y cegueras genéticas). Nuestro enfoque es lo que se llama investigación traslacional, que trata de acercar avances científicos a la realidad de los pacientes, a la clínica. Nosotros estamos centrados en diagnóstico genómico aplicado principalmente al cáncer, aunque tenemos otros pequeños proyectos como el estudio de la microbioma intestinal en relación a enfermedades.

-Dados los avances conseguidos en la última década ¿está más cerca la erradicación del cáncer?
-Pese al aumento de la incidencia global de cáncer, la tasa de mortalidad es menor; es decir, los pacientes tienen mayor supervivencia. Esto es tanto por los avances terapéuticos (inmunoterapia y vacunas) como por las medidas preventivas que van desde hábitos de vida saludable a los programas de detección precoz y eso es lo que hace que haya mejorado la supervivencia. Pero el cáncer, aunque haya factores externos que lo potencian como el tabaco o la luz ultravioleta, es una enfermedad inherente al paso del tiempo y al envejecimiento. Erradicarlo es demasiado complejo, no es como un virus concreto. Y además cuando hablamos de cáncer estamos hablando de 150 subtipos diferentes, un montón de enfermedades heterogéneas, y me resulta difícil pensar en su erradicación. Pero los avances apuntan a que cada vez se pueda manejar mejor, se pueda prevenir y alargar la vida de los pacientes, y en cierto sentido cronificar esta enfermedad. La investigación se centra en esto, en mejorar los tratamientos y en ser capaz de detectar la aparición de la enfermedad mucho antes de que sea tarde para adoptar medidas curativas.

“La ciencia traslacional, en contraposición a la ciencia básica, es más humilde porque igual no hay hallazgos tan revolucionarios o paradigmáticos, pero es uno de los últimos pasos en el engranaje que hace que los avances lleguen a los pacientes”

-¿Cómo se relaciona con el envejecimiento?
-Es inherente al envejecimiento porque a medida que las células se van reproduciendo en nuestro organismo, estas se dividen, y para que se dividan hay que copiar el material celular, pero al igual que cuando transcribimos un libro podemos tener una equivocación, cada vez que se copia el ADN puede ocurrir que haya un fallo, que al final es una mutación. Algunas acumulaciones de mutaciones son benignas o pasajeras, pero hay otras que producen una alteración en la célula y le confieren una capacidad de reproducirse descontroladamente, que es lo que es básicamente el cáncer.

-Vista la mayor incidencia actual de cáncer ¿hay que pensar que cada vez envejecemos peor?
-No, el aumento de casos se explica por varias hipótesis. En primer lugar, porque hemos superado enfermedades que en el pasado podían ser mortales y eso hace que aparezcan otras, por esto también aumentan las demencias y el Alzheimer. También hoy en día somos capaces de detectar enfermedades que antes no podíamos. Y últimamente también se habla de los hábitos reproductivos, el estilo de vida, el sedentarismo, la obesidad… que también influyen. E igual que se observó que gracias a la disminución del tabaquismo en hombres bajó el cáncer de pulmón en este sector de población, cuando en los años 70 empezaron a fumar más mujeres, se observó un aumento de cáncer en ellas. Al final, los hábitos de vida influyen.

Tratamiento oncologico en el IMOMA

“La biopsia líquida nos permite conocer el riesgo y poder decidir si es necesario intensificar el tratamiento, dar uno complementario posteriormente o incluso evitarlo si no es necesario”

-¿Cuál es la conclusión principal de vuestro estudio?
-Pese a los avances tecnológicos en la oncología radioterápica, hoy en día todavía se dan las mismas dosis y sistemas de tratamientos a grandes grupos de pacientes. Nosotros lo que hemos determinado utilizando una biopsia líquida, es que antes de empezar el tratamiento podemos definir y separar los pacientes en función del riesgo que van a tener. La biopsia nos permite conocer el riesgo y poder decidir si es necesario intensificar el tratamiento, dar uno complementario posteriormente o incluso evitarlo si no es necesario. También permite definir la pauta de seguimiento que le voy a hacer al paciente, porque a lo mejor en vez de tener que venir cada 3 meses puede venir a revisión al mes o cada 6 meses.
Otra línea en la que se utiliza es para el seguimiento posterior al tratamiento, para ver cómo está respondiendo el tumor. La biopsia líquida es capaz de detectar enfermedad microscópica antes que las pruebas de diagnóstico que se utilizan de rutina, lo que nos permite anticiparnos a la detección de esa recaída. En la línea del diagnóstico precoz, si detecto antes, trato antes y tengo más opciones de que vaya bien.

-¿Cómo consigue la biopsia líquida obtener estos resultados?
-Todas las células del organismo en procesos fisiológicos normales de muerte celular se fragmentan en cachitos que se liberan a los fluidos biológicos, entre ellos la sangre. Entre esos fragmentos hay pared celular, proteínas y por supuesto, el material genético, el genoma de la célula que se fragmenta y durante un tiempo está circulando por la sangre hasta que se libera por la orina o por otros métodos. Y una proporción de ese ADN libre circulante proviene del tumor, es el llamado ADN tumoral. Como el tumor en realidad son células que están creciendo descontroladas y apretujadas porque el crecimiento es desmesurado, por eso mismo hay muchas que mueren, y la proporción que se observa en ese ADN libre circulante del tumor es bastante representativo. Cuanto más grande es el tumor, más ADN tumoral circulante encontraremos, aunque esto también depende de la localización porque no es lo mismo que esté en el cerebro que en el pulmón, etc.

“Mis dos jefes y directores de tesis, Juan Cadiñanos y Rubén Cabanillas, dos personas con muchísima vocación por la ciencia y con muchísima curiosidad, siempre me han contagiado esa ilusión por los descubrimientos”

-¿Resulta ilusionante trabajar con algo que tiene una salida práctica tan importante y tan inmediata?
-Sí, la ciencia traslacional en contraposición a la ciencia básica es más humilde porque igual no hay hallazgos tan revolucionarios o paradigmáticos, pero es uno de los últimos pasos en el engranaje que hace que los avances lleguen a los pacientes. Más allá del conocimiento generado que es útil en sí mismo, este tipo de ciencia se centra en una utilidad real y a mí eso es lo que me apasiona. Cuando estaba en la Universidad, la ciencia básica me resultaba muy atractiva, pero, al final, trabajar en algo fácilmente trasladable es chulísimo porque da sentido al trabajo.

-Llamamos aventureras a aquellas personas que salen al espacio o conquistan otros territorios inexplorados, pero adentrarse en el interior del ser humano y conocer sus entresijos parece fascinante, ¿lo vives también como una aventura?
-Pues sí, los que han sido mis dos jefes y directores de tesis, Juan Cadiñanos y Rubén Cabanillas, dos personas con muchísima vocación por la ciencia y con muchísima curiosidad, siempre me han contagiado esa ilusión por los descubrimientos. Y al igual que a otros les fascina cómo funciona un coche o un cohete, a mí me sigue pareciendo ‘alucinante’ (en palabras de Carlos López Otín, que para todos nosotros es una referencia y es super querido) cómo con las cuatro letras con las que está escrito nuestro genoma estamos aquí, no sólo vivos y con capacidad de hacer todo lo que hace el ser humano, sino además hablando de nuestro propio genoma. Es bastante impresionante y atractivo.
Hay una frase del famoso divulgador Carl Sagan que dice que somos materia estelar, que los seres humanos estamos formados por las mismas partículas que las estrellas y otras constelaciones. Eso es algo que a mí me emociona mucho, porque qué especiales somos y a la vez qué vulgares. Al final, tanto nosotros como un científico que esté centrado en una constelación estamos estudiando las mismas partículas.

“Hay una frase del famoso divulgador Carl Sagan que dice que somos materia estelar, que los seres humanos estamos formados por las mismas partículas que las estrellas y otras constelaciones. Eso es algo que a mí me emociona mucho”

-¿El microcosmos y el macrocosmos en realidad no son tan diferentes?
-Al final es un universo por descubrir el que está dentro de nuestras propias células y es muy ilusionante. Y realmente muchísimos científicos famosos, ilustres -que nada tienen que ver conmigo- eran también filósofos. Los grandes pensadores de la historia y muchos científicos acaban moviéndose hacia el humanismo, porque cuando buscan los entresijos de la ciencia encuentran una conexión con una parte más espiritual o de sentido.
Cuando comprendes cosas como las moléculas también surge un poco un pensamiento sobre el sentido de la vida, qué es lo que hace que se genere, y ya si nos ponemos, nos preguntamos si hay otras formas de vida en el universo. Si pasó aquí en la Tierra, aunque con unas condiciones especiales, ¿podrían estar esas mismas partículas en otras zonas?

-Ahora que tanto se habla de la Inteligencia Artificial (IA), aplicada al estudio del genoma ¿es una herramienta valiosa?
-Sí, efectivamente. La inteligencia artificial se está introduciendo en la medicina y va a seguir haciéndolo, va a cobrar mucha importancia. Hay muchas aplicaciones, como herramientas capaces de interpretar imágenes diagnósticas (pruebas de imagen, radiografías y demás). Entrenándolas con los criterios de un especialista, lo que se llama machine learning, aprenden de la toma de decisiones de un humano.
Y por ejemplo, en todo el tema de la secuenciación del ADN y genomas completos, uno de los mayores problemas es la cantidad de datos que se generan, cómo se manejan, y cómo se almacenan. La genómica ha sido impulsora junto con otras ramas de lo que es hoy la medicina de precisión, que busca determinar qué intervenciones son más beneficiosas para cada paciente en concreto y para eso se manejan tal cantidad de datos (genoma, microbioma, estilo de vida, el entorno, la historia familiar…) que difícilmente puede gestionarlos un humano. Las herramientas de IA están haciendo cosas impresionantes en este ámbito. En medicina va a ser algo fundamental, no va a llegar nunca a desplazar a un especialista, pero sí va a servir de apoyo.

“La inteligencia artificial se está introduciendo en la medicina y va a seguir haciéndolo. Hay muchas aplicaciones, y entrenándolas con los criterios de un especialista, aprenden de la toma de decisiones de un humano”

-A medida que se expande su utilización también crecen las voces que advierten de su peligrosidad si no se controla adecuadamente.
-A la ciencia no hay que tenerle miedo porque nos ha llevado a lugares mejores y es el remedio para muchas desgracias que ocurren en el mundo, pero hay que ponerse las pilas para legislar de acuerdo a los desarrollos que se hacen. No te puedes quedar atrás, por eso es importante invertir en ciencia, porque a un país lo hacen crecer los avances tecnológicos, los descubrimientos y el desarrollo, pero los políticos también tienen que avanzar en el ámbito tecnológico.
La IA va a traer cosas buenísimas pero, evidentemente, tenemos que estar preparados para entender cuáles son las limitaciones, los riesgos y la gente tiene que estar formada y eso se consigue estudiando e invirtiendo en eso.

-¿La medicina de precisión es la medicina del futuro?
-Sí, porque es como un enfoque asistencial ‘nuevo’, entre comillas, porque realmente es algo que se ha intentado hacer siempre, lo que pasa es que hoy disponemos de herramientas que enriquecen muchísimo la información que tenemos sobre un paciente en concreto. No consiste en diseñar un fármaco espacial para ti, lo que implica es ser capaces de utilizar y tener en cuenta toda la idiosincrasia del paciente para decidir qué intervenciones son mejores para él y no sólo de tratamiento, también de cara a prevenir o a hacer un seguimiento.
Por ejemplo, aproximadamente, el 10% de los cánceres tienen una causa genética hereditaria y es muy importante identificar a estos pacientes, porque el seguimiento o la prevención en un paciente con una predisposición hereditaria no tiene nada que ver con el de un paciente normal. En cáncer, un diagnóstico precoz es lo que más contribuye a la supervivencia y a que la gente se cure o haya un control de la enfermedad.

-¿La genómica permite conocer la matemática personal de cada uno, conocer tus números y tus tantos por ciento?
-Efectivamente, solo que de cara al cáncer y a muchas otras enfermedades hay un componente de ambiente, de estilo de vida, etc. que al final también determina que desarrolles o no una enfermedad. En el caso del cáncer, las alteraciones genéticas no son determinantes, es lo que se llama penetrancia incompleta en medicina, porque el cáncer es en realidad una acumulación de alteraciones, pero si yo parto de un hándicap que no tienen otras personas, voy a tardar menos años en adquirir las suficientes alteraciones como para que se desarrolle. Y aunque no lo es todo, está muy condicionado por el estilo de vida.

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